Ivakaftor

Ivakaftor
Klinični podatki
Blagovne znamke	Kalydeco
Sinonimi	VX-770
Licenčni podatki	ZDA FDA: Ivacaftor;
Nosečnostna; kategorija	ZDA: B (raziskave na živalih niso dokazale škodljivosti) ; ;
Način uporabe	Oral
Oznaka ATC	R07AX02 (WHO) ;
Pravni status
Pravni status	ZDA: ℞-only ;
Farmakokinetični podatki
Vezava na beljakovine	99 %
Presnova	CYP3A
Razpolovni čas	12 h (po enkratnem odmerku)
Izločanje	88 % z blatom
Identifikatorji
	IUPAC ime N-(2,4-Di-tert-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksamid;
Številka CAS	873054-44-5;
PubChem CID	16220172;
IUPHAR/BPS	4342;
ChemSpider	17347474;
UNII	1Y740ILL1Z;
ChEBI	CHEBI:66901;
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID00236281 ;
ECHA InfoCard	100.226.211
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C24H28N2O3
Mol. masa	392.490 g/mol
3D model (JSmol)	Interactive image;
	SMILES O=C\2c1c(cccc1)N/C=C/2C(=O)Nc3cc(O)c(cc3C(C)(C)C)C(C)(C)C;
	InChI InChI=1S/C24H28N2O3/c1-23(2,3)16-11-17(24(4,5)6)20(27)12-19(16)26-22(29)15-13-25-18-10-8-7-9-14(18)21(15)28/h7-13,27H,1-6H3,(H,25,28)(H,26,29); Key:PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N;

Ivakaftor (zaščiteno ime Kalydeco, predhodno ime v času razvoja zdravila VX-770) je zdravilo za zdravljenje cistične fibroze, ki jo povzročajo določene mutacije, odgovorne za 4–5 % primerov bolezni.^[1]^[2] Učinkovino Ivakafor je razvilo farmacevstko podjetje Vertex Pharmaceuticals v sodelovanju s Fundacijo za cistično fibrozo (Cystic Fibrosis Foundation) in gre za prvo zdravilo, ki zdravi vzrok bolezni in ne lajša le njenih simptomov.^[3] Zdravilo so razglasili za najpomembnejše novo zdravilo leta 2012,^[4] vendar gre za eno najdražjih zdravil (letno zdravljenje v ZDA stane več kot 300.000 $^[5]).

Mehanizem delovanja

Cistično fibrozo povzroči ena od več mutacij v genu za beljakovino CFTR (angl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; regulator transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi), ki deluje kot kloridni kanalček in regulator natrijevih kanalčkov v epitelijskih celicah^[6] ter vpliva na izločanje znoja ter izločkov v prebavilih ter sluzi v dihalih. Ena od teh mutacij je mutacija G551D, pri kateri je aminokislina glicin (G) na mestu 551 zamenjana z asparaginsko kislino (D). Pri tej mutaciji se beljakovina CFTR sicer nahaja na površini celic, vendar je zaradi napake v zgradbi nefunkcionalna in ni zmožna prenašanja kloridnih ionov preko celičnih membran.^[7]^[8]^[9]

Mutacija G551D povzroča okoli 4 % vseh primerov cistične fibroze (3.000 od 70.000 bolnikov v svetovnem merilu).^[10]^[11] Zdravilo je učinkovito tudi pri drugih, redkejših mutacijah, in sicer G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N in S549R.^[12]

Ivakaftor je ojačevalec beljakovine CFTR. In vitro zvečuje prehodnost kanalčkov CFTR in tako zveča transport kloridov. Natančni mehanizem, s katerim ivakaftor podaljša aktivnost odpiranja kanalčkov normalnih in nekaterih mutantnih oblik CFTR v tem sistemu, še ni popolnoma pojasnjen.^[13]

Uporaba

Ivakaftor se uporablja pri cistični fibrozi pri bolnikih, starih 6 let ali več, ki imajo eno od naslednjih mutacij spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane v genu CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ali S549R. Zdravilo je v obliki filmsko obloženih tablet po 150 mg. Priporočeni odmerek je ena tableta vsakih 12 ur.^[13]

Neželeni učinki

Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pojavili v registracijskih s placebom nadzorovanih študijah 3. faze, so bolečina v trebuhu, driska, omotica, izpuščaj, neželeni učinki na zgornja dihala (vključno z okužbo zgornjih dihal, nosno kongestijo, rdečino ali bolečino v ustnem delu žrela, rinitisom, kongestijo sinusov in vnetjem nosnega dela žrela), bakterijska prisotnost v izmečku. V študijah je prišlo pri enem pacientu do resnega neželenega učinka (huda bolečina v trebuhu).^[14]^[13]

Sklici

↑ Jones AM; Helm JM (2009). »Emerging treatments in cystic fibrosis«. Drugs. 69 (14): 1903–1910. doi:10.2165/11318500-000000000-00000. PMID 19747007.
↑ McPhail GL; Clancy JP (2013). »Ivacaftor: the first therapy acting on the primary cause of cystic fibrosis«. Drugs Today. 49 (4): 253–260. doi:10.1358/dot.2013.49.4.1940984. PMID 23616952.
↑ »Phase 3 Study of VX-770 Shows Marked Improvement in Lung Function Among People with Cystic Fibrosis with G551D Mutation«. Press Release. Cystic Fibrosis Foundation. 23. februar 2011.
↑ »The Most Important New Drug Of 2012 - Forbes«.
↑ http://www.delo.si/novice/politika/zdravilo-drago-kot-zafran-ucinkovito-kot-sol.html, vpogled: 16. 11. 2015.
↑ http://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5536484/regulator?query=regulator&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 16. 11. 2015.
↑ Eckford PD; Li C; Ramjeesingh M; Bear CE (Oktober 2012). »Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) potentiator VX-770 (ivacaftor) opens the defective channel gate of mutant CFTR in a phosphorylation-dependent but ATP-independent manner«. J. Biol. Chem. 287 (44): 36639–49. doi:10.1074/jbc.M112.393637. PMID 22942289.
↑ Van Goor F; Hadida S; Grootenhuis PD; Burton B; Cao D; in sod. (november 2009). »Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770«. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (44): 18825–30. doi:10.1073/pnas.0904709106. PMC 2773991. PMID 19846789.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
↑ Sloane PA; Rowe SM (november 2010). »Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein repair as a therapeutic strategy in cystic fibrosis«. Curr Opin Pulm Med. 16 (6): 591–7. doi:10.1097/MCP.0b013e32833f1d00. PMID 20829696.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
↑ »FAQs about the Cause, Diagnosis, Treatment of Cystic Fibrosis & More | CF Foundation«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 25. oktobra 2006.
↑ Bobadilla JL; Macek M; Fine JP; Farrell PM (2002). »Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations--correlation with incidence data and application to screening«. Hum. Mutat. 19 (6): 575–606. doi:10.1002/humu.10041. PMID 12007216.
↑ »pi.vrtx.com« (PDF).
↑ ^13,0 ^13,1 ^13,2 http://www.ema.europa.eu/docs/sl_SI/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002494/WC500130696.pdf Arhivirano 2015-11-17 na Wayback Machine., Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kalydeco, vpogled: 16. 11. 2015.
↑ »Kalydeco: Annex I: Summary of product characteristics« (PDF). European Medicines Agency. Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 20. septembra 2018. Pridobljeno 16. novembra 2015.

[pmid19747007-1] Jones AM; Helm JM (2009). »Emerging treatments in cystic fibrosis«. Drugs. 69 (14): 1903–1910. doi:10.2165/11318500-000000000-00000. PMID 19747007.

[pmid23616952-2] McPhail GL; Clancy JP (2013). »Ivacaftor: the first therapy acting on the primary cause of cystic fibrosis«. Drugs Today. 49 (4): 253–260. doi:10.1358/dot.2013.49.4.1940984. PMID 23616952.

[prnewswire-3] »Phase 3 Study of VX-770 Shows Marked Improvement in Lung Function Among People with Cystic Fibrosis with G551D Mutation«. Press Release. Cystic Fibrosis Foundation. 23. februar 2011.

[4] »The Most Important New Drug Of 2012 - Forbes«.

[5] ttp://www.delo.si/novice/politika/zdravilo-drago-kot-zafran-ucinkovito-kot-sol.html, vpogled: 16. 11. 2015.

[6] ttp://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5536484/regulator?query=regulator&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 16. 11. 2015.

[pmid22942289-7] Eckford PD; Li C; Ramjeesingh M; Bear CE (Oktober 2012). »Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) potentiator VX-770 (ivacaftor) opens the defective channel gate of mutant CFTR in a phosphorylation-dependent but ATP-independent manner«. J. Biol. Chem. 287 (44): 36639–49. doi:10.1074/jbc.M112.393637. PMID 22942289.

[pmid19846789-8] Van Goor F; Hadida S; Grootenhuis PD; Burton B; Cao D; in sod. (november 2009). »Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770«. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (44): 18825–30. doi:10.1073/pnas.0904709106. PMC 2773991. PMID 19846789.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)

[pmid20829696-9] Sloane PA; Rowe SM (november 2010). »Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein repair as a therapeutic strategy in cystic fibrosis«. Curr Opin Pulm Med. 16 (6): 591–7. doi:10.1097/MCP.0b013e32833f1d00. PMID 20829696.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)

[10] »FAQs about the Cause, Diagnosis, Treatment of Cystic Fibrosis & More | CF Foundation«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 25. oktobra 2006.

[11] Bobadilla JL; Macek M; Fine JP; Farrell PM (2002). »Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations--correlation with incidence data and application to screening«. Hum. Mutat. 19 (6): 575–606. doi:10.1002/humu.10041. PMID 12007216.

[12] »pi.vrtx.com« (PDF).

[SPC-13] 13,0 ^13,1 ^13,2 http://www.ema.europa.eu/docs/sl_SI/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002494/WC500130696.pdf Arhivirano 2015-11-17 na Wayback Machine., Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kalydeco, vpogled: 16. 11. 2015.

[url_EMA_Kalydeco-14] »Kalydeco: Annex I: Summary of product characteristics« (PDF). European Medicines Agency. Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 20. septembra 2018. Pridobljeno 16. novembra 2015.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]