Zaviralec PARP
Zaviralci PARP so skupina protirakavih učinkovin, ki zavirajo delovanje encima poli-ADP-riboza polimeraza (PARP).[1][2]
Uporabljajo se za zdravljenje več vrst dednega raka.[3] Celice določenih vrst raka so bolj odvisne od delovanja encima PARP kot normalne telesne celice, zato gre za encim, ki je privlačna tarča za razvoj protirakavih zdravil.[4][5][6][7] Prvo zdravilo te skupine, ki je pridobilo dovoljenje za promet, je olaparib,[2] ki po raziskavah na primer podaljša preživetje brez napredovanja bolezni pri bolnicah s ponovljenim rakom jajčnika, občutljivim za zdravljenje s protirakavimi zdravili na osnovi platine.[8]
Poleg raka imajo zaviralci PARP potencial pri zdravljenju drugih življenjsko ogrožajočih boleznih, kot sta možganska in srčna kap, ter nevrodegenerativnih boleznih.[9]
Mehanizem delovanja
[uredi | uredi kodo]Zaviralci PARP preko zaviranja encima poli-ADP-riboza polimeraza ovira popravljanje DNK v rakavih celicah.[10] PARP so sicer skupina različnih encimov, vendar pa vsi do sedaj znani zaviralci PARP delujejo na encima PARP1 in PARP2, ne pa na ostale proteine iz družine, ki sicer zajema 18 različnih encimov.[2] V povsem zdravi telesni celici zaviralci PARP nimajo posebnega učinka, saj se PARP aktivira le, ko je DNK poškodovana. Izjemno občutljive na delovanje zaviralcev PARP izkazujejo rakave celice s homozigotno mutacijo genov BRCA1 ali BRCA2 in pri njih zaviranje encimov PARP privede zaradi napak v DNK do celične smrti.[2]
Zdrave celice lahko poškodbe DNK odpravljajo s tako imenovano homologno rekombinacijo in če ta poteka nemoteno, celica lahko preživi kljub neaktivnosti PARP. Vendar sta za proces homologne rekombinacije ključna proteina BRCA1 ali BRCA2. Pri mutiranem BRCA1 ali BRCA2 pa je ta pot neuspešna in popravilo DNK je odvisno od delovanja encima PARP.[2]
Odobreni zaviralci PARP
[uredi | uredi kodo]- Olaparib: Evropska agencija za zdravila (EMA) in ameriški FDA sta ga decembra 2014 odobrila kot samostojno zdravljenje bolnic z napredovalim rakom jajčnika z zarodno mutacijo BRCA, ki so bile predhodno že zdravljene z drugimi shemami zdravljenja.
- Rukaparib: decembra 2016 ga je ameriški FDA po pospešenem postopku odobril za že predhodno zdravljene bolnice z rakom jajčnika z mutacijo BRCA.[11] aprila 2018 pa so mu dodelili redno dovoljenje za promet.
- Niraparib: marca 2017 ga je ameriški FDA odobril za zdravljenje epitelijskega raka jajčnika, raka jajcevodov ali primarnega peritonealnega raka.[12][13] Zavira PARP1 in PARP2.[14] V Evropski uniji so ga odobrili novembra 2017.[15]
- Talazoparib: FDA ga je odobril leta 2018 za zdravljenje raka dojke z mutacijo BRCA.[16]
Odpornost proti zaviralcem PARP
[uredi | uredi kodo]Rakave celice lahko sčasoma razvijejo odpornost proti zaviralcem PARP in posledično zdravilo ni več učinkovito. Poznani so trije mehanizmi razvoja odpornosti:[2]
- lahko pride do reverzne mutacije gena BRCA, s katero celica ponovno pridobi zmožnost odpravljanja poškodb s homologno rekombinacijo;[17]
- rakave celice lahko intenzivneje izražajo glikoprotein P, s čimer se poveča izplavljanje učinkovine iz celic;
- celice lahko izgubijo izražanje proteina 53BP1; gre za beljakovino, katere vezavo na konce prelomljene DNK uravnava BRCA1. Če BRCA1 ni, ostane 53BP1 ves čas vezan in onemogoča procesiranje koncev DNK, ki je nujno za nadaljnji potek homologne rekombinacije. Če pa ni ne enega ne drugega, lahko homologna rekombinacija spet poteče.
Sklici
[uredi | uredi kodo]- ↑ »PARP inhibitor«. National Cancer Institute. Pridobljeno 11. februarja 2022.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 Kenig, Saša (2017). Zaviralci poli(adenozin difosfat-riboza) polimeraze pri zdravljenju raka. Farmacevtski vestnik, letnik 68, številka 3, str. 203-209.
- ↑ Blankenhorn D (25. junij 2009). »PARP inhibitors working against inherited cancers | ZDNet Healthcare | ZDNet.com«. ZDNet Healthcare owned by CBS Interactive Inc. ZDNet. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 28. junija 2009. Pridobljeno 5. decembra 2019.
- ↑ Pam Stephan. »PARP Inhibitor and DNA Polymerase Repair - PARP Inhibitor«. About.com Health. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 17. julija 2011. Pridobljeno 11. februarja 2022.
- ↑ »Development of PARP Inhibitors: An Unfinished Story«. cancernetwork.com.
- ↑ »PARP Inhibitors – More Widely Effective than First Thought«. drugdiscoveryopinion.com.
- ↑ »PARP inhibitors: Halting cancer by halting DNA repair«. Cancer Research UK. 24. september 2020.
- ↑ Wiggans AJ, Cass GK, Bryant A, Lawrie TA, Morrison J (Maj 2015). »Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors for the treatment of ovarian cancer«. The Cochrane Database of Systematic Reviews (5): CD007929. doi:10.1002/14651858.CD007929.pub3. PMC 6457589. PMID 25991068.
- ↑ Graziani G, Szabó C (Julij 2005). »Clinical perspectives of PARP inhibitors«. Pharmacological Research. 52 (1): 109–18. doi:10.1016/j.phrs.2005.02.013. PMID 15911339.
- ↑ https://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5544860/zaviralec?query=zaviralec&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 11. 2. 2022.
- ↑ »PARP Inhibitor Gets FDA Nod for Ovarian Cancer«. medpagetoday.com. 19. december 2016.
- ↑ Zejula FDA Professional Drug Information.
- ↑ »Tesaro earns CHMP thumbs-up for Zejula as three-way PARP race heats up | FiercePharma«. www.fiercepharma.com (v angleščini). Pridobljeno 28. marca 2018.
- ↑ »PARP inhibitor, MK-4827, shows anti-tumor activity in first trial in humans«. 17. november 2010.
- ↑ https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lynparza, vpogled: 11. 2. 2022.
- ↑ Lisa M. Jarvis (2. januar 2019). »FDA drug approvals hit all-time high«. c&en.
- ↑ Rose, Maddison; Burgess, Joshua T.; in sod. (9. september 2020). »PARP Inhibitors: Clinical Relevance, Mechanisms of Action and Tumor Resistance«. Front Cell Dev Biol. str. 8: 564601.