Talazoparib

Talazoparib
Klinični podatki
Blagovne znamke	Talzenna
Sinonimi	BMN-673
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a618070
Licenčni podatki	ZDA DailyMed: Talazoparib;
Nosečnostna; kategorija	AU: D ; ;
Način uporabe	skozi usta
Skupina zdravil	zaviralci PARP
Oznaka ATC	L01XK04 (WHO) ;
Pravni status
Pravni status	AU: S4 (le na recept) ; CA: ℞-only ; UK: Rp (Le na recept) ; ZDA: le na recept ; EU: le na recept ; le na recept;
Farmakokinetični podatki
Vezava na beljakovine	74 %
Presnova	presnovi se v majhnem obsegu (< 30 %)
Razpolovni čas	90 (± 58) h
Izločanje	69 % s sečem, 20 % z blatom
Identifikatorji
	IUPAC ime (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,7,8,9-tetrahidro-3H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3-on;
Številka CAS	1207456-01-6;
DrugBank	DB11760;
ChemSpider	28637772;
UNII	9QHX048FRV;
KEGG	D10732; as salt: D10733;
ChEMBL	ChEMBL3137320;
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID001025928 ;
ECHA InfoCard	100.249.319
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C19H14F2N6O
Mol. masa	380,36 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image;
	SMILES Cn1c(ncn1)[C@H]2c3c4c(cc(cc4N[C@@H]2c5ccc(cc5)F)F)c(=O)[nH]n3;
	InChI InChI=1S/C19H14F2N6O/c1-27-18(22-8-23-27)15-16(9-2-4-10(20)5-3-9)24-13-7-11(21)6-12-14(13)17(15)25-26-19(12)28/h2-8,15-16,24H,1H3,(H,26,28)/t15-,16-/m1/s1; Key:HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N;

Talazoparib, pod zaščitenim imenom Talzenna, je peroralno zdravilo iz skupine zaviralcev PARP, ki ga je razvilo podjetje Pfizer in se uporablja za zdravljenje napredovalega raka dojke, pri katerem je prisotna zarodna mutacija gena BRCA.^[4] Soroden je olaparibu, prvi utrženi učinkovini iz skupine zaviralcev PARP.^[5]^[6] Za zdravljenje napredovalega ali razsejanega HER2-negativnega raka dojke pri bolnikih z zarodnimi mutacijami gena BRCA so ga v ZDA odobrili oktobra 2018, v Evropski uniji pa junija 2019.^[5]^[7]^[8]^[9]

Neželeni učinki

Večina hudih neželenih učinkov v kliničnih preskušanjih je bila povezana z delovanjem krvotvornega sistema; med drugim so se pojavljali slabokrvnost (zmanjšano število rdečih krvničk), nevtropenija (zmanjšanje števila nevtrofilcev) in trombocitopenija (zmanjšano število krvnih ploščic). V hudi obliki (stopnje 3 ali 4) so se omenjeni neželeni učinki v preskušanjih pojavili pri 39 %, 21 % oziroma 15 % bolnikov. Drugi neželeni učinki, kot so utrujenost, glavobol, slabost in izguba las, so bili povečini blagi.^[10]

Součinkovanja

Sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo P-glikoprotein ali BCRP, lahko povzroči zvišanje koncentracije talazopariba v telesu.^[10]

Mehanizem delovanja

Talazoparib deluje kot zaviralec encima poli-ADP-riboza polimeraza (PARP), ki ima pomembno vlogo za popravljanje poškodovane DNK v celicah z mutacijami BRCA1 in/ali BRCA2. V celicah z nemutiranima BRCA1 in BRCA2, sta le-ta odgovorna za popravljanje poškodb v DNK, in sicer s procesom, ki se imenuje homologna rekombinacija. Ob mutaciji BRCA1/2 homologna rekombinacija ne poteka. Popravilo poškodovane celice tako odvisi od delovanja encima PARP, ki odpravlja napake na enojni verigi. Če je zavrta tudi pot preko PARP, so celici odvzete vse možnosti, da bi poškodbo odpravila. V takih celicah se poškodbe DNK kopičijo, kar vodi v celično smrt.^[11]^[4] Talazoparib naj bi izkazoval večjo jakost delovanja kot olaparib zaradi dodatnega mehanizma delovanja na PARP, tako imenovanega »ujetja PARP«. Gre za mehanizem, pri katerem beljakovina PARP, vezana na zaviralec PARP, ne disociira zlahka s poškodbe DNK in tako prepreči poleg popravila tudi podvojevanje in prepisovanje DNK. Talazoparib izkazuje okoli 100-krat večjo učinkovitost ujetja PARP kot olaparib.^[12] Vendar pa ni dokazov, da večja učinkovitost ujetja PARP dejansko pomeni tudi večjo učinkovitost v klinični uporabi.^[6]^[12]

Sklici

↑ »Talzenna Product information«. Health Canada. 25. april 2012. Pridobljeno 29. maja 2022.
↑ »Summary Basis of Decision (SBD) for Talzenna«. Health Canada. 23. oktober 2014. Pridobljeno 29. maja 2022.
↑ »Talzenna 0.25 mg hard capsules - Summary of Product Characteristics (SmPC)«. (emc). 1. junij 2021. Pridobljeno 9. julija 2021.
↑ ^4,0 ^4,1 Medivation Inc. »Talazoparib«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 8. junija 2017. Pridobljeno 21. novembra 2016.
↑ ^5,0 ^5,1 »FDA approves Lynparza to treat advanced ovarian cancer«. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (tiskovna objava). 19. december 2014. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 19. decembra 2014. Pridobljeno 16. decembra 2019.
↑ ^6,0 ^6,1 Brown JS, Kaye SB, Yap TA (Marec 2016). »PARP inhibitors: the race is on«. British Journal of Cancer. 114 (7): 713–715. doi:10.1038/bjc.2016.67. PMC 4984871. PMID 27022824.
↑ Pfizer Inc. »European Commission Approves TALZENNA (talazoparib) for Patients with Inherited (Germline) BRCA-Mutated Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer«.
↑ »Drug Approval Package: Talzenna (talazoparib)«. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 29. oktober 2018. Pridobljeno 10. marca 2020.
↑ »Talzenna EPAR«. Evropska agencija za zdravila (EMA). 8. julij 2019. Pridobljeno 10. marca 2020.
↑ ^10,0 ^10,1 Talzenna FDA Professional Drug Information
↑ Kenig, Saša (2017). Zaviralci poli(adenozin difosfat-riboza) polimeraze pri zdravljenju raka. Farmacevtski vestnik, letnik 68, številka 3, str. 203-209.
↑ ^12,0 ^12,1 Shen Y, Aoyagi-Scharber M, Wang B (Junij 2015). »Trapping Poly(ADP-Ribose) Polymerase«. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 353 (3): 446–457. doi:10.1124/jpet.114.222448. PMID 25758918. S2CID 9810541.

[1] »Talzenna Product information«. Health Canada. 25. april 2012. Pridobljeno 29. maja 2022.

[2] »Summary Basis of Decision (SBD) for Talzenna«. Health Canada. 23. oktober 2014. Pridobljeno 29. maja 2022.

[3] »Talzenna 0.25 mg hard capsules - Summary of Product Characteristics (SmPC)«. (emc). 1. junij 2021. Pridobljeno 9. julija 2021.

[M-4] 4,0 ^4,1 Medivation Inc. »Talazoparib«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 8. junija 2017. Pridobljeno 21. novembra 2016.

[FDA-2014-dec-5] 5,0 ^5,1 »FDA approves Lynparza to treat advanced ovarian cancer«. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (tiskovna objava). 19. december 2014. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 19. decembra 2014. Pridobljeno 16. decembra 2019.

[BJC-6] 6,0 ^6,1 Brown JS, Kaye SB, Yap TA (Marec 2016). »PARP inhibitors: the race is on«. British Journal of Cancer. 114 (7): 713–715. doi:10.1038/bjc.2016.67. PMC 4984871. PMID 27022824.

[EC-2019-7] Pfizer Inc. »European Commission Approves TALZENNA (talazoparib) for Patients with Inherited (Germline) BRCA-Mutated Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer«.

[8] »Drug Approval Package: Talzenna (talazoparib)«. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 29. oktober 2018. Pridobljeno 10. marca 2020.

[Talzenna_EPAR-9] »Talzenna EPAR«. Evropska agencija za zdravila (EMA). 8. julij 2019. Pridobljeno 10. marca 2020.

[Drugs.com-10] 10,0 ^10,1 Talzenna FDA Professional Drug Information

[11] Kenig, Saša (2017). Zaviralci poli(adenozin difosfat-riboza) polimeraze pri zdravljenju raka. Farmacevtski vestnik, letnik 68, številka 3, str. 203-209.

[Shen_2015-12] 12,0 ^12,1 Shen Y, Aoyagi-Scharber M, Wang B (Junij 2015). »Trapping Poly(ADP-Ribose) Polymerase«. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 353 (3): 446–457. doi:10.1124/jpet.114.222448. PMID 25758918. S2CID 9810541.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]