Pojdi na vsebino

Liraglutid

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Liraglutid
Zgradba liraglutida (pridobljena z magnetnoresonančno spektroskopijo)
Klinični podatki
Blagovne znamkeVictoza, Saxenda, drugo
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa611003
Licenčni podatki
Nosečnostna
kategorija
Način uporabepodkožno
Oznaka ATC
Pravni status
Pravni status
Identifikatorji
Številka CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.241.015 Uredite to na Wikipodatkih
Kemični in fizikalni podatki
FormulaC172H265N43O51
Mol. masa3.751,26 g·mol−1
3D model (JSmol)
  • CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(O)C=C1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)C(O)=O
  • InChI=1S/C172H265N43O51/c1-18-20-21-22-23-24-25-26-27-28-29-30-37-53-128(223)193-112(59-64-132(227)228)148(244)180-68-41-40-50-111(154(250)199-116(62-67-135(233)234)155(251)204-120(73-100-44-33-31-34-45-100)160(256)214-140(93(11)19-2)168(264)192-97(15)146(242)201-122(76-103-79-183-108-49-39-38-48-106(103)108)158(254)203-118(72-90(5)6)159(255)212-138(91(7)8)166(262)200-110(52-43-70-182-172(177)178)150(246)184-81-129(224)194-109(51-42-69-181-171(175)176)149(245)187-84-137(237)238)196-144(240)95(13)189-143(239)94(12)191-153(249)115(58-63-127(174)222)195-130(225)82-185-152(248)114(61-66-134(231)232)198-156(252)117(71-89(3)4)202-157(253)119(75-102-54-56-105(221)57-55-102)205-163(259)124(85-216)208-165(261)126(87-218)209-167(263)139(92(9)10)213-162(258)123(78-136(235)236)206-164(260)125(86-217)210-170(266)142(99(17)220)215-161(257)121(74-101-46-35-32-36-47-101)207-169(265)141(98(16)219)211-131(226)83-186-151(247)113(60-65-133(229)230)197-145(241)96(14)190-147(243)107(173)77-104-80-179-88-188-104/h31-36,38-39,44-49,54-57,79-80,88-99,107,109-126,138-142,183,216-221H,18-30,37,40-43,50-53,58-78,81-87,173H2,1-17H3,(H2,174,222)(H,179,188)(H,180,244)(H,184,246)(H,185,248)(H,186,247)(H,187,245)(H,189,239)(H,190,243)(H,191,249)(H,192,264)(H,193,223)(H,194,224)(H,195,225)(H,196,240)(H,197,241)(H,198,252)(H,199,250)(H,200,262)(H,201,242)(H,202,253)(H,203,254)(H,204,251)(H,205,259)(H,206,260)(H,207,265)(H,208,261)(H,209,263)(H,210,266)(H,211,226)(H,212,255)(H,213,258)(H,214,256)(H,215,257)(H,227,228)(H,229,230)(H,231,232)(H,233,234)(H,235,236)(H,237,238)(H4,175,176,181)(H4,177,178,182)/t93-,94-,95-,96-,97-,98+,99+,107-,109-,110-,111-,112-,113-,114-,115-,116-,117-,118-,119-,120-,121-,122-,123-,124-,125-,126-,138-,139-,140-,141-,142-/m0/s1
  • Key:KAIWQAZASNVPLR-QCIJIYAXSA-N

Liraglutíd, med drugim pod zaščitenima imenoma Victoza in Saxenda, je učinkovina za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 in kronične debelosti.[5][6][7] Pri zdravljenju sladkorne bolezni ima prednost starejše zdravilo metformin.[5][8] Njegovi učinki na dolgoročne izide zdravljenja, kot sta obolevnost za srčno-žilnimi boleznimi in pričakovana življenjska doba, še niso pojasnjeni.[5][9] Uporablja se v obliki za podkožno injiciranje.[5]

Med pogoste neželene učinke spadajo hipoglikemija (prenizke ravni krvnega sladkorja), slabost, omotica, bolečina v trebuhu in bolečina na mestu injiciranja.[5][10] Neželeni učinki na prebavila se načeloma močneje kažejo na začetku zdravljenja in sčasoma jenjajo.[10] Med hude neželene učinke spadajo tudi novotvorbe na ščitnici, angioedem, pankreatitis, bolezni žolčnika in motnje delovanja ledvic.[5] Varnost uporabe med nosečnostjo in dojenjem ni pojasnjena.[5] Deluje kot agonist receptorja za glukagonu podobni peptid 1 (agonist receptorja GLP-1).[5] Sprošča inzulin iz celic B trebušne slinavke, zavira izločanje glukagona in upočasni praznjenje želodca.[5][7]

Liraglutid so za klinično uporabo za zdravljenje sladkorne bolezni v Evropski uniji odobrili leta 2009, v Združenih državah Amerike pa leta 2010.[1][11]

Klinična uporaba

[uredi | uredi kodo]

Liraglutid se uporablja za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 in debelosti.[5]

Sladkorna bolezen tipa 2

[uredi | uredi kodo]

Liraglutid izboljša nadzor nad ravnmi krvnega sladkorja.[12] Pri bolnikih z visokim tveganjem za srčno-žilne dogodke liraglutid izkazuje zmanjšanje tveganja za smrt zaradi srčno-žilne bolezni, srčni infarkt brez smrtnega izida in možgansko kap brez smrtnega izida.[13] Posledično ga na primer ameriške smernice za zdravljenje sladkorne bolezni priporočajo kot zdravilo izbora (običajno v kombinaciji z metforminom) pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in dodatno ogroženostjo zaradi prisotnosti aterosklerotične srčno-žilne bolezni ali debelosti.[14] V Cochranovem sistematičnem pregledu raziskav je liraglutid v odmerku 1,8 mg pokazal za 0,24 % večje znižanje HbA1c v primerjavi z inzulinom glarginom, 0,33 % v primerjavi z eksenatidom v odmerku 10 µg dvakrat dnevno, sitagliptinom in rosiglitazonom.[10] V randomiziranem kliničnem preskušanju, v katerem so primerjali liraglutid, inzulin glargin, glimepirid in sitagliptin (vse v kombinaciji z metforminom) ter bolnike spremljali pet let, sta bila inzulin glargin in liraglutid nekoliko učinkovitejša pri doseganju in vzrdževanju tarčnega HbA1c,[15] vendar pa med zdravili glede na pojavnost mikrovaskularnih in srčno-žilnih bolezni ni bilo razlike.[16]

Debelost

[uredi | uredi kodo]

Liraglutid v višjem odmerku, in sicer 3 mg, so leta 2015 v ZDA in Evropski uniji odobrili za zdravljenje debelosti.[17][18] Uporablja se kot dodatno zdravljenje k dieti z zmanjšanim vnosom kalorij in povečani telesni dejavnosti za obvladovanje telesne mase pri odraslih bolnikih z začetnim indeksom telesne mase (ITM) ≥ 30 kg/m² (tedaj govorimo o debelosti) ali ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m² (prekomerna telesna masa), če ima bolnik sočasno vsaj eno z debelostjo povezano bolezen (npr. disglikemijo, povišan krvni tlak, dislipidemijo ali obstruktivno apnejo med spanjem.[5][18]

Neželeni učinki

[uredi | uredi kodo]

Med pogoste neželene učinke spadajo hipoglikemija (prenizke ravni krvnega sladkorja), slabost, omotica, bolečina v trebuhu in bolečina na mestu injiciranja.[5][10]

Hipoglikemija zaradi samega liraglutida je povečini blaga, pogosteje in v hujši obliki pa se lahko pojavlja, če se liraglutid uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino ali inzulinom. Tveganje za hipoglikemijo je mogoče zmanjšati z zmanjšanjem odmerka sulfonilsečnine ali inzulina.[19]

Neželeni učinki na prebavila se načeloma močneje kažejo na začetku zdravljenja in sčasoma jenjajo.[10] Med hude neželene učinke spadajo tudi novotvorbe na ščitnici, angioedem, pankreatitis, bolezni žolčnika in motnje delovanja ledvic.[5]

Rak ščitnice

[uredi | uredi kodo]

Pri izpostavljenosti osemkrat večjim odmerkom liraglutida, kot se uporabljajo v zdravljenju pri ljudeh, so v raziskavah na podganah ugotovili povečano tveganje za pojav novotvorb na ščitnici. Klinični pomen teh izsledkov ni znan.[3] V kliničnih raziskavah so se ščitnični tumorji pojavili pri 1,3 bolnika na 1000 bolnik-let (4 primeri), v primerjalni skupini pa 1,0 na 1000 bolnik-let (1 primer). Pri večini bolnikov so plazemski označevalci (povišane vrednosti kalcitonina) kazali na že predhodno prisotno bolezen, pred uvedbo zdravljenja.[3]

Vnetje trebušne slinavke

[uredi | uredi kodo]

Leta 2013 so poročali o statistično značilni povezavi med hospitalizacijo bolnikov zaradi akutnega pankreatitisa in predhodno izpostavljenostjo zdravljenju z agonisti receptorja GLP-1 (kot je na primer eksenatid) ali zaviralci DPP-4 (kot je sitagliptin).[20] Posledično sta tako ameriški Urad za hrano in zdravila in Evropska agencija za zdravila opravila pregled vseh razpoložljivih podatkov o morebitni povezavi uporabe inkretinskih mimetikov in pankreatitisom (vnetjem trebušne slinavke) ali rakom trebušne slinavke. V skupnem pismu sta agenciji prišli do zaključka, da združena analiza podatkov na osnovi 14,611 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 iz 25 kliničnih preskušanj ni podala dokazov o povečanem tveganju.[21]

V dolgotrajnih, nadzorovanih kliničnih preskušanjih faze 3a za zdravilo liraglutid je bilo opisanih le nekaj primerov akutnega pankreatitisa (manj kot 0,2 %), o primerih pankreatitisa pa so poročali tudi po prihodu zdravila na trg. V obsežnem preskušanju LEADER, v katerem so sicer ugotavljali srčno-žilne izide zdravljenja z liraglutidom, je bila pogostnost potrjenega akutnega pankreatitisa 0,4 % pri liraglutidu in 0,5 % pri placebu.[19]

Mehanizem delovanja

[uredi | uredi kodo]

Liraglutid deluje kot agonist receptorja za glukagonu podobni peptid 1 (GLP-1).[7] Je acilirani humani analog GLP-1 s 97-odstotno homologijo zaporedja aminokislin glede na endogeni humani GLP-1. Liraglutid se veže na receptor za GLP-1 (GLP-1R) in ga aktivira.[18]

Agonisti receptorjev GLP-1 delujejo preko inkretinskega sistema oziroma posnemajo učinke v telesu prisotnih inkretinov, med katere spadata od glukoze odvisni inzulinotropni peptid (GIP) in glukagonu podoben peptid 1 (GLP-1). Oba spodbujata izločanje inzulina iz celic beta trebušne slinavke, dokler je koncentracija krvnega sladkorja po obroku dovolj visoka, pri nižjih vrednostih krvnega sladkorja pa njihov učinek preneha. Posledično je ob uporabi samega agonista receptorja GLP-1 tveganje za pojav hipoglikemije zmanjšano. Preko vpliva na trebušno slinavko izboljšajo urejenost glikemije zaradi povečanja izločanja inzulina, zmanjšujejo pa tudi izločanje glukagona.[22] Nadalje upočasnijo praznjenje želodca[23][24][24] ter preko vpliva na osrednje živčevje povečajo občutek sitosti.[22]

Farmakokinetika

[uredi | uredi kodo]

Endogeni GLP-1 ima plazemski razpolovni čas 1,5–2 minuti in ga hitro razgradijo v telesu razširjeni encimi (dipeptidil peptidaza 4 (DPP4) in nevtralne endopeptidaze (NEP)). Razpolovni čas po injiciranju v mišico je okoli pol ure in je torej njegova uporabnost kot zdravila omejena tudi pri takšni poti uporabe. Presnovno aktivni obliki endogenega GLP-1 sta GLP-1-(7-36)NH2 in redkeje pojavljajoč se GLP-1-(7-37). Podaljšano delovanje liraglutida pa je doseženo tako, da je na molekulo GLP-1-(7-37) vezana molekula maščobne kisline. S tem se učinkovina po podkožnem injiciranju v podkožnem tkivu in krvnem obtoku veže na albumin in se nato iz albumina odpušča počasi in s konstantno hitrostjo. Z vezavo na albumin se v primerjavi s samim GLP-1-(7-37) tudi upočasnita razpadanje molekule in njeno izločanje skozi ledvice.[23]

Sklici

[uredi | uredi kodo]
  1. ↑ 1,0 1,1 »Victoza EPAR«. Evropska agencija za zdravila. Pridobljeno 23. marca 2019.
  2. ↑ »Saxenda EPAR«. Evropska agencija za zdravila (EMA). Pridobljeno 5. junija 2021.
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 »Victoza- liraglutide injection«. DailyMed. Pridobljeno 5. junija 2021.
  4. ↑ »Saxenda- liraglutide injection, solution«. DailyMed. Pridobljeno 5. junija 2021.
  5. ↑ 5,00 5,01 5,02 5,03 5,04 5,05 5,06 5,07 5,08 5,09 5,10 5,11 5,12 »Liraglutide Monograph for Professionals«. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Pridobljeno 23. marca 2019.
  6. ↑ »FDA approves weight management drug«. Ameriški Urad za hrano in zdravila (FDA). 4. december 2020. Pridobljeno 5. junija 2021.
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 https://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/7952907/liraglutid?query=liraglutid&SearchIn=My Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 21. 3. 2023.
  8. ↑ Shyangdan D, Cummins E, Royle P, Waugh N (Maj 2011). »Liraglutide for the treatment of type 2 diabetes«. Health Technology Assessment. 15 (Suppl 1): 77–86. doi:10.3310/hta15suppl1/09. PMID 21609656.
  9. ↑ British national formulary : BNF 76 (76 izd.). Pharmaceutical Press. 2018. str. 685. ISBN 9780857113382.
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 Shyangdan DS, Royle P, Clar C, Sharma P, Waugh N, Snaith A (Oktober 2011). »Glucagon-like peptide analogues for type 2 diabetes mellitus«. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011 (10): CD006423. doi:10.1002/14651858.cd006423.pub2. PMC 6486297. PMID 21975753.
  11. ↑ »DailyMed - liraglutide injection«. dailymed.nlm.nih.gov. Pridobljeno 23. marca 2019.
  12. ↑ »Understanding Diabetes -- Diagnosis and Treatment«. WebMD. 13. november 2021. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 16. maja 2013. Pridobljeno 16. januarja 2023.
  13. ↑ Marso, Steven P.; Daniels, Gilbert H.; Brown-Frandsen, Kirstine; Kristensen, Peter; Mann, Johannes F. E.; Nauck, Michael A.; Nissen, Steven E.; Pocock, Stuart; Poulter, Neil R. (28. julij 2016). »Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes«. New England Journal of Medicine (v angleščini). 375 (4): 311–322. doi:10.1056/nejmoa1603827. PMC 4985288. PMID 27295427.
  14. ↑ American Diabetes Association Professional Practice Committee (1. januar 2022). »9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2022«. Diabetes Care. 45 (Suppl 1): S1–S2. doi:10.2337/dc22-Sint. PMID 34964812. S2CID 245454068. Pridobljeno 16. januarja 2023.
  15. ↑ Nathan, David M.; in sod. (The GRADE Study Research Group) (22. september 2022). »Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes — Glycemic Outcomes«. New England Journal of Medicine (v angleščini). 387 (12): 1063–1074. doi:10.1056/NEJMoa2200433. ISSN 0028-4793. PMC 9829320. PMID 36129996. S2CID 252437415.
  16. ↑ Nathan, David M.; in sod. (The GRADE Study Research Group) (22. september 2022). »Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes — Microvascular and Cardiovascular Outcomes«. New England Journal of Medicine (v angleščini). 387 (12): 1075–1088. doi:10.1056/NEJMoa2200436. ISSN 0028-4793. PMC 9832916. PMID 36129997. S2CID 252437195.
  17. ↑ Jensterle Sever M. Novi pristopi v zdravljenju debelosti pri bolnicah s sindromom policističnih ovarijev: naše izkušnje z liraglutidom. Zbornik: Endokrinološki kongres zdravstvene nege (5; 2016; Portorož): 123–126.
  18. ↑ 18,0 18,1 18,2 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/saxenda-epar-product-information_sl.pdf Povzetek gavnih značilnosti zdravila Saxenda, vpogled: 21. 3. 2023.
  19. ↑ 19,0 19,1 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/victoza-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila Victoza, vpogled: 21. 3. 2023.
  20. ↑ Singh S, Chang HY, Richards TM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB (april 2013). »Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population-based matched case-control study«. JAMA Internal Medicine. 173 (7): 534–539. doi:10.1001/jamainternmed.2013.2720. PMID 23440284.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  21. ↑ Egan AG, Blind E, Dunder K, de Graeff PA, Hummer BT, Bourcier T, Rosebraugh C (Februar 2014). »Pancreatic safety of incretin-based drugs--FDA and EMA assessment«. The New England Journal of Medicine. 370 (9): 794–797. doi:10.1056/NEJMp1314078. PMID 24571751.
  22. ↑ 22,0 22,1 Lunder, Mojca, Janić, Miodrag (2019). Onkraj urejene glikemije: zmanjšanje srčno-žilnih zapletov pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Farmacevtski vestnik, letnik 70, številka 1, str. 27-34.
  23. ↑ 23,0 23,1 Goldstein BJ, Mueller-Wieland D (14. november 2007). Type 2 Diabetes: Principles and Practice (2. izd.). CRC Press. ISBN 978-0-8493-7958-1. Pridobljeno 17. januarja 2015.
  24. ↑ 24,0 24,1 Beglinger C, Degen L (november 2006). »Gastrointestinal satiety signals in humans--physiologic roles for GLP-1 and PYY?«. Physiology & Behavior. 89 (4): 460–464. doi:10.1016/j.physbeh.2006.05.048. PMID 16828127. S2CID 32598231.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
Pridobljeno iz »https://sl.wikipedia.org/w/index.php?title=Liraglutid&oldid=6280753«